2025年版中国药典「药用辅料」修订解析

本文就2025年版中国药典四部药用辅料更新内容展开说明。

1.基于药用辅料与制剂关联审评的管理理念

这一理念是指在药品审评审批过程中，将药用辅料（如填充剂、粘合剂等）视为制剂的一部分，强调辅料的质量、性能和安全性直接影响最终药品的质量和安全性。通过将辅料与制剂进行关联审评，确保辅料的使用符合相关法规要求，保障药品质量与安全。

2.参考ICH Q3C和Q3D

ICH的Q系列指南是全球药品注册领域的重要指导文件。

ICH Q3C主要关注残留溶剂，规定了有机溶剂残留量的控制标准。

ICH Q3D则关注元素杂质，规定了药品中可能存在的金属元素残留量的控制限值。

在制定药用辅料控制原则时，需要参考这两个指南，确保辅料中的残留溶剂和元素杂质控制在安全范围内。

3.新增企业对药用辅料控制的总原则

除了考虑残留溶剂和元素杂质外，还应重视辅料的微生物控制，包括细菌含量、内毒素（热原）水平等。

企业应建立全面的质量管理体系，对辅料生产和使用过程中的微生物污染风险进行评估和控制。

对于辅料中可能引入的内毒素或热原，也应有相应的检测和控制措施，以降低注射剂等无菌制剂的风险。

残留溶剂

风险评估

残留溶剂的风险评估应基于经过验证且有效控制的生产工艺，并结合充分的验证数据。这包括对各种溶剂的毒理学特性、潜在摄入量及其对患者健康的潜在影响进行全面评估。

毒性数据：通过文献检索和实验数据，确定溶剂的急性毒性、慢性毒性、遗传毒性和致癌性。

暴露评估：计算患者每日可能摄入的溶剂量，并与每日允许暴露量（PDE）进行比较。

工艺控制：评估生产工艺的有效性，确保溶剂的去除达到预期水平。

控制标准

残留溶剂的控制标准应参照ICH Q3C指南中的限值标准。

第一类：避免使用的溶剂，因其具有较高的毒性或致癌性。

第二类：限制使用的溶剂，其毒性较低但需要严格控制。

第三类：低毒性的溶剂，通常不需要特别严格的控制，但仍需监测。

控制标准还应考虑每日允许暴露量（PDE），以确保患者的用药安全。

分析方法

检测残留溶剂应采用适宜且经过验证的分析方法，如气相色谱法（GC）或高效液相色谱法（HPLC）。这些方法需要具备足够的灵敏度、选择性和准确度，以确保能够可靠地检测到痕量的残留溶剂。

灵敏度：方法的检出限应低于ICH Q3C指南中规定的限值。

选择性：方法应能够区分目标溶剂和其他干扰物质。

准确度：通过回收率实验和重复性实验，验证方法的准确性和重现性。

变更管理

当药用辅料的生产工艺或原料发生变更时，需要对残留溶剂进行必要的再评估。

工艺优化：重新优化生产工艺，以减少溶剂的残留量。

方法更新：更新残留溶剂的检测方法，确保其仍能满足新的生产工艺要求。

频率调整：根据变更后的情况，调整残留溶剂的检测频率，以确保持续符合ICH Q3C指南的要求。

元素杂质

在药用辅料中的元素杂质研究中，企业应严格遵循国际协调会议（ICH）发布的Q3D指导原则。该原则详细规定了对潜在有毒元素杂质（如砷、镉、铅和汞等重金属）的风险评估方法。这些重金属可能通过多种途径进入药品，威胁患者健康。因此，全面而细致的风险评估是确保药品安全性的关键步骤。

风险评估的必要性与方法

风险评估需基于充分的数据支持，包括供应商提供的质量文件和独立第三方实验室的检测报告。这些信息对于识别潜在污染源至关重要，并为制定有效的防控策略提供科学依据。此外，生产工艺的有效性也是评估的重要方面。通过对生产流程各环节的审查，可以发现并解决可能导致元素杂质积累的问题点，从而减少或消除此类物质的存在。

分析技术的选择与应用

准确测定药用辅料中的元素杂质含量需要采用先进的分析技术。常用的两种方法是原子吸收光谱法（AAS）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）。AAS适用于单个或少数几个特定元素的快速筛查；ICP-MS则以其高灵敏度、宽动态范围及多元素同时检测能力，在复杂基质样品分析中表现出显著优势。无论选择哪种技术，都必须经过严格的验证程序，确保其准确性与重现性符合相关标准要求。

工艺变更后的再评估

当药用辅料的生产工艺或配方发生变化时，原有的风险评估结论可能不再适用。企业应及时启动新一轮的风险评估，并根据最新结果调整控制措施。这不仅有助于维持产品质量的一致性，也是遵守法规义务的表现。

持续改进与合规性维护

企业应建立一套完善的机制，定期回顾并更新现有的元素杂质管理策略。随着科学技术的进步和监管政策的变化，持续优化现有体系成为保持竞争力的关键因素之一。通过这种方式，企业可以及时应对新出现的安全挑战，更好地满足日益严格的行业规范要求，最终实现长期稳定发展的同时保障公众健康权益。

微生物

药用辅料在制剂生产中的微生物控制至关重要，因为它们可能成为微生物污染的源头。原材料来源和加工工艺对预防污染具有决定性影响。因此，严格的微生物管理和检测是确保最终制剂安全性和有效性的关键步骤。

原材料来源与加工工艺

首先，原材料的来源是微生物控制的第一道防线。动物源性辅料（如明胶、牛血清白蛋白）尤其需要关注，因为这些材料可能携带沙门氏菌等病原体。必须对这些原材料进行严格筛选和检测，确保其符合微生物限度标准。

其次，加工工艺也是影响微生物污染的重要因素。不同的加工方法（如干燥、灭菌、过滤）对微生物去除效果不同。高温高压灭菌可以杀灭大多数微生物，但某些耐热菌株（如芽孢杆菌）可能仍然存活。因此，在选择加工工艺时，需综合考虑微生物风险和辅料特性，制定合适的处理方案。

微生物风险评估与管理

基于风险管理和过程管理的理念，应对药用辅料中的微生物风险进行全面分析，包括识别潜在的微生物种类、含量和生长特征。通过风险评估，确定哪些辅料需要更严格的微生物控制措施，并据此设定差异化的控制标准。例如，高风险的动物源性辅料应采用更为严格的检测方法和更高的微生物限度标准，而低风险的植物源性或合成辅料则可适当放宽标准，但仍需符合法规要求。

微生物控制标准与最终制剂风险水平的匹配

在制定微生物控制标准时，还需考虑最终制剂的风险水平。不同制剂类型和用途对微生物的要求不同。例如，注射剂和眼用制剂对无菌的要求非常高，而口服固体制剂相对宽松。因此，药用辅料的微生物控制标准需与最终制剂的风险水平相匹配，以确保制剂的安全性和有效性。

特殊性质辅料的微生物检查

一些特殊性质的药用辅料（如粘合剂、乳化剂）可能会影响微生物检测方法的有效性。因此，需要通过方法适用性确认来调整和优化检测方法。例如，某些辅料可能含有抑制微生物生长的成分，导致常规检测方法无法准确反映其微生物状况。在这种情况下，可以通过增加培养基中的营养物质或改变培养条件来提高检测准确性。此外，多种检测方法相结合（如平板计数法、膜过滤法和荧光显微镜法）可以确保检测结果的可靠性和全面性，更好地评估辅料的微生物质量，为制剂的安全性提供保障。

细菌内毒素（或热原）

细菌内毒素是评价药用辅料安全性的重要指标之一。为了确保最终药品的安全性，药用辅料必须进行细菌内毒素检查，以符合相关法规规定的限值要求。这一检查项的引入基于风险管理的理念，旨在评估和控制因辅料引入细菌内毒素的风险。特别是对于静脉用注射剂等特殊途径的注射剂所用药用辅料，以及对细菌内毒素有特殊要求的药品生产，应考虑在标准中制定细菌内毒素检查项。

细菌内毒素在药用辅料安全性评价中的重要性

细菌内毒素主要来源于革兰氏阴性菌的细胞壁成分——脂多糖（LPS）。即使在极低浓度下，内毒素也能引起人体强烈的免疫反应，包括发热、炎症甚至休克。因此，确保药用辅料中细菌内毒素含量低于安全限值，对于保障患者的生命安全至关重要。

检查方法的选择

细菌内毒素检查法

凝胶法：通过鲎试剂（Limulus Amebocyte Lysate, LAL）与细菌内毒素发生凝胶反应来检测内毒素的存在。该方法操作简便，结果直观。

光度法：利用LAL试剂与内毒素反应产生的颜色变化或浊度变化来定量测定内毒素含量。这种方法具有更高的灵敏度和精确度。

热原检查法

家兔热原试验：通过将待测样品注射到家兔体内，观察其是否出现发热反应来判断样品中是否存在热原物质。虽然该方法较为经典，但存在动物伦理问题且耗时较长。

体外细胞培养法：利用人单核细胞系或其他敏感细胞系，通过监测细胞因子的释放来评估样品中的热原活性。这种方法更为快速且无动物伦理问题。

特殊情况下的选择

对于某些特定类型的药用辅料，如动物源性、多组分生化药品或生物技术来源的辅料，或者当样品可能对细菌内毒素检查法造成干扰时，可以选择热原检查法或其他替代方法。

动物源性辅料（如明胶、胶原蛋白）：由于其复杂的组成和潜在的多种杂质，可能会对细菌内毒素检查法产生干扰。在这种情况下，可以考虑使用家兔热原试验或体外细胞培养法。

多组分生化药品或生物技术来源的辅料：其复杂的成分可能导致细菌内毒素检查法的结果受到干扰。在这种情况下，同样可以采用更全面的热原检查方法，以确保全面评估样品中的热原风险。