异常毒性检查（Abnormal Toxicity Test, ATT）作为生物制品质量控制中的传统安全性检测项目，曾广泛应用于生产工艺监控、成品放行及稳定性考察。然而，随着药品生产质量管理规范（GMP）的全面实施、分析技术的进步，以及实验动物伦理（3Rs原则）的推动，其科学性和必要性逐渐受到质疑。
2025年版《中国药典》三部对生物制品的异常毒性检查进行了重要修订，既顺应国际趋势，又立足国内实际，标志着我国药品监管从“经验导向”向“科学监管”的转型。本文结合国际经验与国内实践，系统解读此次修订的背景、内容及意义。
一、异常毒性检查的历史沿革与国际趋势
1. 起源与早期应用
异常毒性检查最早可追溯至19世纪末。1894年，德国研究者发现含苯酚的抗血清可致小鼠中毒，由此建立了小鼠安全性试验方法。20世纪初，因白喉抗血清污染破伤风毒素导致多起患者死亡事件，豚鼠试验被引入以检测外源性毒性物质。1948年日本京都疫苗事故后，异常毒性检查正式成为生物制品质量控制的核心项目，并被各国药典广泛收载。
2. 国际监管理念的转变
20世纪末，随着GMP的普及和质控技术的提升，异常毒性检查的局限性日益凸显：
- 缺乏专属性：试验结果受动物个体差异、操作规范性影响大，难以准确反映药品质量。
- 科学性质疑：欧洲血清学研究所对159种生物制品进行4367次ATT检测，结果全部合格，显示其冗余性。
- 伦理争议：大量动物使用违背3Rs原则（替代、减少、优化）。
基于此，国际组织及主要国家逐步取消ATT：
- 欧洲药典：1997年取消疫苗类制品ATT，2019年全面删除所有生物制品ATT要求。
- 美国FDA：2014年废止《联邦法规》中ATT相关条款，改为有条件豁免，保留企业根据BLA自行决定的权利。
- 日本：2020年删除血液制品ATT，逐步豁免疫苗类制品检测。
- WHO：2018年明确建议删除所有技术指南中的ATT要求，强调GMP和过程控制的重要性。
二、我国异常毒性检查的实施现状
1. 历史收载与现行要求
我国自1952年《生物制品法规》起即引入毒性试验，2000年版《中国生物制品规程》正式更名为“异常毒性检查”。《中国药典》2020年版三部中，97个生物制品品种仍保留ATT项目，涵盖预防类、治疗类及诊断类制品，凸显其在我国质量体系中的传统地位。
2. 保留ATT的现实考量
尽管国际普遍取消ATT，我国修订时仍采取审慎态度：
- 企业质量管理水平参差：部分中小企业GMP执行不严格，过程控制能力不足。
- 监管风险防控：疫苗等高风险生物制品需多维度保障安全性。
- 技术替代尚未成熟：新型检测方法（如基因毒性分析、质谱技术）尚未完全覆盖所有风险点。
三、2025年版《中国药典》三部的修订要点
此次修订以“渐进调整、风险可控”为原则，重点体现在凡例与总论的修订中，具体包括以下内容：
1. 凡例修订：灵活执行与责任强化
- 检测频率弹性化：生产企业可根据风险评估结果，选择是否将ATT作为放行必检项目，但仍需不定期抽检。
- 变更管理严格化：发生重大药学变更时，必须连续检验足够批次以验证安全性。
- 特殊情形豁免：若制品成分干扰ATT（如含毒性辅料），经科学论证后可申请豁免。
2. 总论修订：分类管理与科学导向
在“人用疫苗总论”“人用量组单克隆抗体制品总论”等总论中新增条款，明确“是否设置ATT由品种风险与质量属性决定”。例如：
- 高风险疫苗：如减毒活疫苗，建议保留ATT；
- 成熟重组产品：如胰岛素、单抗，鼓励以过程控制替代ATT。
3. 实施策略：企业主体责任与监管协同
- 企业自主评估：需系统分析历年质量数据、GMP执行情况及不良反应报告，制定ATT检测策略。
- 监管动态调整：药监部门通过批签发、飞行检查等手段监督企业执行情况，确保风险可控。
四、修订的行业意义与未来展望
1. 推动质量体系升级
此次修订倒逼企业加强过程控制，例如：
- 原料与工艺监控：采用在线质谱、实时PCR等技术检测关键杂质；
- 数据分析驱动：通过质量量度（Quality Metrics）评估生产一致性。
2. 接轨国际与降低负担
- 减少冗余检测：企业年检测成本预计下降10%~15%；
- 促进出口合规：与国际标准对齐，助力国产生物制品“出海”。
3. 技术替代的探索方向
- 体外替代方法：如细胞毒性试验、斑马鱼胚胎模型；
- 组学技术应用：通过代谢组学、蛋白组学预测毒性风险；
- 人工智能辅助：构建毒性预测模型，减少动物试验依赖。
结语
2025年版《中国药典》三部对异常毒性检查的修订，是我国药品监管科学化、国际化的重要里程碑。它既体现了对传统质控手段的理性审视，也彰显了立足国情、稳中求进的监管智慧。
未来，随着我国制药行业质量体系的持续完善与技术创新，异常毒性检查有望彻底退出历史舞台，代之以更精准、更高效的安全性评价体系，为全球药品监管贡献“中国方案”。